Pažanga Myasthenia gravis gydymas
Anotacija: Myasthenia gravis (MG) yra retas autoimuninis sutrikimas, turintis įtakos neuromuskulinei sankryžai. Nepakankama diagnozė ir kylantis pasaulinis MG dažnis reikalauja geresnio supratimo, diagnozės ir valdymo. Yra daugybė gydymo būdų, įskaitant naujausius FDA patvirtintus vaistus Rozanolixizumab ir Zilucoplan. Vaistininkai vaidina pagrindinį vaidmenį MG priežiūra, užtikrindami tikslų vaistų skyrimą ir konsultacijas. Naujausi FDA patvirtinimai suteikia vilties geresnių rezultatų, pabrėžiant nuolatinių tyrimų ir vaistininkų dalyvavimo MG valdyme svarbą.
„Myasthenia Gravis“ (MG) yra retas, lėtinis autoimuninis sutrikimas, turintis įtakos neuromuskulinei jungčiai, sinapsiniam ryšiui tarp motorinio nervo galo ir skeleto raumenų, sukeliančių raumenų silpnumą ir nuovargį. 1 Jungtinėse Valstijose yra maždaug nuo 36 000 iki 60 000 atvejų. Tačiau sutrikimas išlieka nepakankamai diagnozuotas, tai rodo potencialiai didesnį paplitimą. 2 Jaunesnės nei 40 metų moterys, o vyrai, vyresniems nei 60 metų, labiau linkę į diagnozę. Nors MG paprastai yra gydomas, jis turi didelio sergamumo ir mirštamumo potencialą. 3 Nors per pastaruosius 7 dešimtmečius padidėjo MG pasaulinis MG dažnis. 4 Kylantis paplitimas pabrėžia būtinybę išsamiai suprasti MG ir tai, kad svarbu tobulinti mūsų žinias diagnozuojant ir valdant.
Patofiziologija
Mg pasižymi antikūnų sukeltu autoimuniniu kūno acetilcholino receptorių puolimu, sutrikdydamas nervų signalų perdavimą raumenims. Autoantikūnai, susiję su Mg, yra IgG1 ir IgG3 potipiai, ir jie jungiasi prie nikotino acetilcholino (N-ACH) receptoriaus skeleto raumenų postsinapsinėje membranoje. Šis surišimas sukelia membranos atakos komplekso (MAC) susidarymą, kuris galiausiai sukelia receptorių skaidymą. Be to, IgG1 ir IgG3 antikūnai gali trukdyti sujungti acetilcholiną su jo receptoriais arba palengvinti antikūnų surišto N-ACH receptoriaus endocitozę. 5
Šie procesai kartu prisideda prie raumenų debilumo ir sunkumų palaikant raumenų susitraukimus. MG yra specifinis raumenų silpnumas ir ptozė ar diplopija. 6 Kiti simptomai yra burnos ir raumenų raumenų silpnumas; sunkumų kramtymas, rijimas ir kalbėjimas; Veido išraiškų pokyčiai; dusulys; ir Dysartria. 6.7 Ši būklė gali paveikti bet kokio amžiaus asmenis, darant įtaką vyrams ir moterims įvairiose rasinėse ir etninėse grupėse. Pažymėtini rizikos veiksniai yra moterys nuo 20 iki 30 metų, vyrai nuo 60 iki 70 metų ir asmenys, turintys tam tikrus genetinius žymenis, tokius kaip Skip-B8 ir HLA-DR3 . 8
Diagnozė
Sveikatos priežiūros paslaugų teikėjai gali atlikti įvairius testus, kad patvirtintų MG diagnozę, pradedant išsamiu fiziniu ir neurologiniu tyrimu. Šis tyrimas įvertina raumenų jėgą ir toną, koordinaciją, lytėjimo jausmą ir akių judesių sutrikimus. Edrofonio arba tensilono testas anksčiau buvo naudojamas kaip diagnostinis metodas akių raumenų silpnumui įvertinti. Edrofonio chlorido injekcijos laikinai padidina acetilcholino kiekį neuromuskulinėje sankryžoje, blokuodamos jo skilimą, suteikdama palengvėjimą nuo akių silpnumo. Jei šio bandymo metu pastebimas raumenų stiprumo padidėjimas, tai gali pasiūlyti diagnozuoti Mg. 9 Šis testas nebenaudojamas JAV dėl mažo jautrumo ir specifiškumo.
Serumo kraujo tyrimas vaidina gyvybiškai svarbų vaidmenį diagnostiniame procese, nustatant padidėjusį acetilcholino receptorių antikūnų kiekį ir nustatant anti-musko antikūnus; Tačiau kai kurie asmenys nešiojasi nė vieno iš šių antikūnų, kitaip žinomų kaip seronegatyvioji myasthenia. Nervų laidumo tyrimai, įskaitant pasikartojančią nervų stimuliaciją, vertina raumenų nuovargį, o elektromiograma matuoja raumens elektrinį aktyvumą, padedant aptikti sutrikusio nervų į raumenų perdavimą. Be to, diagnostinis krūtinės ląstos vaizdavimas naudojant KT nuskaitymą ar MRT gali nustatyti timomos buvimą. Plaučių funkcijos tyrimas padės įvertinti kvėpavimo takų stiprumą Mg. Diagnozė dažnai yra sudėtinga, atsižvelgiant į raumenų silpnumo, kaip simptomo, esant įvairiems sutrikimams, bendrumui, kuris gali sukelti MG diagnozės priežiūrą ar vėlavimą. 7
Myasthenia gravis gydymas
Šiuo metu nėra žinomos MG išgydymo. Daugelis asmenų gali tikėtis normalios gyvenimo trukmės, o galimas gydymas dažnai leidžia jiems išlaikyti aukštą gyvenimo kokybę. Terapinės galimybės apima timektomiją, plazmaferezę, intraveninį imunoglobuliną ir farmakologinius vaistus (1 lentelė) . Vaistų klasės, naudojamos gydant Mg, yra acetilcholinesterazės inhibitoriai, imunosupresantai ir monokloniniai antikūnai. 7 Acetilcholinesterazės inhibitoriai funkcionuoja slopindami acetilcholinesterazės, fermento, atsakingo už neurotransmiterio acetilcholino, veikimą. Acetilcholinas yra atsakingas už raumenų susitraukimo tarpininkavimą. Užkirsdami kelią jo skilimui, šie agentai padidina acetilcholino kiekį, kurį galima susitraukti raumenims, o tai padidina raumenų jėgą. 10
Imunosupresantų vaistai veikia mažinant imuninės sistemos atsaką, užkirsdamas kelią imuninių priepuoliams, slopindami ląstelių aktyvaciją ir citokinų gamybą neuromuskulinėje sankryžoje, galiausiai ribodamas raumenų nuovargį. 11,12 Galiausiai, monokloniniai antikūnai yra nukreipti į efektorinio komplemento slopinimo mechanizmą ir antikūnų lygio sumažėjimą FCRN slopinimu. Antikūnai, nukreipti prieš CD20, ir signalizacijos keliai, palaikantys limfocitų aktyvumą, yra naudojami siekiant sumažinti autoantikūnų gamybą. 13
Atsirandantys farmakologiniai MG gydymo būdai
Rozanolixizumab („Rysggo“): Naujai FDA patvirtintas vaistas rozanolixizumabas (2023 m. Birželio mėn.) Yra skirtas suaugusių pacientų, kuriems teigiama antiacetilcholino receptorių (ACHR), arba antimuscle specifinių tirozinkinazės (MUSK) antimazino kinazės (MUSK) antimazino kinazės (MUSK) antimazino kinazės (MUSK) antimazinizmo kinazės (MUSK). Rozanolixizumabas yra humanizuotas IgG4 monokloninis antikūnas, jungiantis prie naujagimių FC receptorių (FCRN), dėl kurio sumažėja cirkuliacinis IgG. Didelis jo afinitetas FCRN užkerta kelią AChR ir muskuso autoantikūnų surišimui su FCRN, palengvinant šių autoantikūnų pašalinimą iš kūno. Dėl to šie autoantikūnai praranda gebėjimą sutrikdyti neuromuskulinį signalizaciją, taip sumažindami raumenų silpnumo atsiradimą. Šis mechanizmas galiausiai atkuria signalizaciją neuromuskulinėje sankryžoje. 14
Rozanolixizumabas yra 280 mg/2 ml (140 mg/ml) vieno dozės buteliuko, skirto poodinei injekcijai vieną savaitę per savaitę 6 savaites, remiantis svorio pagrindu pagamintu dozavimu. Kiti turimi vienkartinės dozės buteliukai yra 420 mg/3 stipriosios pusės ml (140 mg/ml), 560 mg / 4 ml (140 mg/ml) ir 840 mg/6 ml ( 2 lentelė ) . Dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami reiškiniai, susiję su rozanolixizumabu, yra galvos skausmas, infekcijos, viduriavimas, pyreksija, padidėjusio jautrumo reakcijos ir pykinimas. Įspėjimai apima rimtas infekcijas, aseptinį meningitą ir padidėjusio jautrumo reakcijas, tokias kaip angioedema ir bėrimas. 15
Rozanolixizumabo saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems GMG, buvo įvertinti atliekant „MyCaring“ klinikinį tyrimą. Šis atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, adaptyvusis III fazės tyrimas buvo atliktas 81 ambulatoriniuose centruose ir ligoninėse visoje Azijoje, Europoje ir Šiaurės Amerikoje. Musko autoantikūnų teigiamas GMG, „Myasthenia Gravis“ kasdienio gyvenimo (MG-ADL) balo, bent trijų neokuliarių simptomų, ir kiekybinis MG balas buvo bent 11. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirta gauti poodines infuzijas kartą per savaitę 6 savaites nuo 7 mg/kg rozanolixizumabo (n = 66), 10 mg/kg rozanolixizumabo (n = 67) arba placebo (n = 67). Atsitiktinumas buvo stratifikuotas pagal ACHR ir Musko autoantikūnų būklę.
Pagrindinis veiksmingumo baigtis buvo pokytis nuo pradinio iki 43 dienos MG-ADL bale. Gydymui atsirandantys nepageidaujami reiškiniai (TAEES) buvo įvertinti visiems atsitiktinai paskirtam pacientams, kuriems buvo skirta bent viena tyrimo vaisto dozė. TEEE patyrė 81% pacientų, gydytų 7 mg rozanolixizumabo/kg, 83% gydytų 10 mg/kg rozanolixizumabo ir 67% gydytų placebu. Dažniausi arbatai buvo galvos skausmas, viduriavimas ir pireksija. Buvo pranešta apie rimtus TEEES 8% pacientų, sergančių 7 mg/kg rozanolixizumabo grupėje, 10% rozanolixizumabo 10 mg/kg grupėje ir 9% placebo grupėje, be jokių pranešimų. 16
Tyrimo išvados rodo, kad Rozanolixizumabas parodė nuoseklius ir kliniškai reikšmingus veiksmingumo rezultatus pacientams, sergantiems GMG, ir abi dozės paprastai buvo gerai toleruojamos. Statistiškai reikšmingi placebo patobulinimai buvo pastebėti visose trijose nurodytose srityse: raumenų silpnumo nuovargis, fizinis nuovargis ir lempučių raumenų silpnumas. Be to, atsakas į rozanolixizumabą buvo greitas, o pagerėjimas, palyginti su placebu, buvo vertinamas kaip 8 diena, pirmą kartą įvertinus veiksmingumą. Pradėjimo greitis pasirodė panašus į patvirtintą Mg gydymą, tokį kaip efgartigimodas, ekulizumabas ir ravulizumabas. Norint nustatyti ilgalaikį rozanolixizumabo saugumą ir veiksmingumą, reikės būsimų pratęsimo tyrimų ir realaus pasaulio naudojimo. 16
Zilucoplan (Zilbrysq ) : 2023 m. Spalio mėn. FDA suteikė patvirtinimą Zilucoplan - komplemento inhibitoriui, skirtam GMG gydyti suaugusiems pacientams, sergantiems ACHR antikūnų pozityvumu. Zilucoplanas veikia prisijungdamas prie komplemento baltymo C5, užkirsdamas kelią jo skilimui į C5A ir C5B. Šis slopinimas neleidžia susidaryti galinio komplemento komplekso C5B-9 ir manoma, kad jis sumažina jo nusėdimą neuromuskulinėje sankryžoje. Tikslus šio vaisto terapinio poveikio mechanizmas Mg vis dar nežinomas. Zilucoplanas yra atliekamas iš vienos dozės užpildytuose švirkštuose, kurių koncentracija yra 16,6 mg/0,416 ml, 23 mg/0,574 ml arba 32,4 mg/0,81 ml, skirta poodiniam vartojimui pagal kūno svorį (). 3 lentelė ). Dažniausiai stebimas neigiamas poveikis asmenims, sergantiems GMG, buvo reakcijos injekcijos vietoje, viršutinių kvėpavimo takų infekcijos ir viduriavimas. 17 Šis vaistas yra kontraindikuotas neišspręstame Neisseria meningitidi S infekcijos. Į išvardytus Zilucoplano įspėjimus apima padidėjusi bakterinių infekcijų rizika, rimtos meningokokinės infekcijos ir pankreatitas ar kitos kasos ligos. Įspėjimas dėžutėje pabrėžia gyvybei pavojingų meningokokų infekcijų riziką, todėl pacientams reikia atlikti išsamią ar atnaujintą meningokokų vakcinaciją likus mažiausiai 2 savaitėms iki šio vaisto pradžios. Dėl šio įspėjimo „Zilucoplan“ galima įsigyti tik per REMS, vadinamą „Zilbrisq REMS“.
Pakeltas tyrimas, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas III fazės tyrimas, atliktas 75 vietose Europoje, Japonijoje ir Šiaurės Amerikoje, įvertino Zilucoplan veiksmingumą ir saugumą pacientams, sergantiems ACHR teigiamu GMG. Įregistruoti pacientai buvo nuo 18 iki 74 metų, o ACHR teigiamas GMG balas buvo mažiausiai 6, o kiekybinis Mg balas buvo mažiausiai 12. Taip pat pacientams taip pat reikėjo gauti kvadrivalentinę arba B serotipo Meningokokinę vakciną, arba abu, arba abu, mažiausiai 14 Dienos prieš pirmąją studijų vaisto dozę. Atsitiktinumas buvo stratifikuotas dėl pradinio MG-ADL balo, QMG balo ir geografinio regiono.
Per 12 savaičių pacientams, vartojantiems zilucoplaną (0,3 mg/kg vieną kartą per parą), buvo didesnis MG-ADL balo sumažėjimas, palyginti su placebo grupe. Pagrindinis veiksmingumo baigtis buvo pasikeitęs nuo pradinio iki 12 savaitės, kai MG-ADL balai yra modifikuotos ketinimo gydyti populiacija. Zilucoplanas pademonstravo greitą ir kliniškai reikšmingą MG specifinių rezultatų pagerėjimą, turintį palankų saugos profilį ir toleravimą. Gydymas atsirado nepageidaujamų reiškinių 66 (77%) pacientams, sergantiems Zilucoplan grupėje, ir 62 (70%) pacientams, sergantiems placebo grupėje, o dažniausiai pasitaikanti injekcijos vieta. Kiti dažniausiai pranešami nepageidaujami reiškiniai yra galvos skausmas, viduriavimas ir Mg pablogėjimas. Rimtų nepageidaujamų reiškinių dažnis tarp grupių buvo panašus.
Rezultatai parodė, kad zilucoplanas buvo efektyvus pacientams, kuriems yra palankus šalutinio poveikio profilis. Įvertintoms pacientų ir gydytojų praneštų galinių taškams Zilucoplan parodė greitą efekto, palyginti su placebu Tyrimas rodo, kad Zilucoplanas gali būti perspektyvus gydymo būdas plačiai pacientų, sergančių ACHR teigiamu GMG, populiacijai, nuolat įvertinant jo ilgalaikį saugumą ir veiksmingumą atliekant atvirojo etiketės pratęsimo tyrimą. 18
Vaistininko vaidmuo
Tarp įvairių neuromuskulinių sutrikimų MG yra reta autoimuninė būklė. Vaistininkai vaidina pagrindinį vaidmenį visapusiškai prižiūrint asmenis, kuriems diagnozuota MG. MG požymių ir simptomų atpažinimas yra pagrindinis vaistininkų įgūdis. Vaistininkai padeda užtikrinti tikslų vaistų dozavimo ir gydymo grafiko laikymąsi, kartu padedant pacientams stebėti visus su vaistais susijusius požymius ar simptomus. Vaistininkai taip pat gali pasiūlyti vertingų konsultacijų pacientams ir pasisakyti už praktiką, kuri pagerina veiksmingą būklės valdymą. Norint optimizuoti gydymo rezultatus optimizuoti gydymo rezultatus, būtina pateikti rekomendacijas pacientams, kad būtų svarbu laikytis vaistų režimų.
Išvada
Nepaisant reto atsiradimo, didėjantis MG pasaulinis paplitimas pabrėžia, kad reikia tęsti tyrimus ir suprasti MG diagnostinius ir terapinius aspektus. FDA patvirtinimas dviem naujiems vaistams - Rozanolixizumab ir Zilucoplan, turint savo unikalius veikimo mechanizmus, parodo daug žadantį veiksmingumą klinikinių tyrimų metu, suteikdamas vilties pagerinti MG sergančių pacientų rezultatus. Vaistininkai yra pagrindiniai šios retos būklės dalyviai, atpažįstantys MG požymius ir simptomus, užtikrindami tikslų vaistų vartojimą ir palengvindami paciento laikymąsi.
Nuorodos
1. Omaras A, Marwaha K, Bollu PC. Fiziologija, neuromuskulinė sankryža. [Atnaujinta 2023 m. Gegužės 1 d.]. In: STATPEARLS [Internetas]. Lobių sala, FL: „Statpearls Publishing“; 2023 m. Sausio mėn. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470413/ .
2. Howard, Jr. J, Marwaha K, Bollu P. Mg klinikinė apžvalga. Amerikos Myasthenia Gravis fondas. 56a60e5f2d65a394129654254f6591d782c0ad9c.
3. Faktai apie Myasthenia gravis. Mgfa. myasthenia.org. F2eb9da618c8ddebcc67538fc4faed8ab37b0414 . Priimta 2023 m. Lapkričio 15 d. \
4. Dreser L, Wlodarski R, Rezania K, Soliven B. Myasthenia gravis: epidemiologija, patofiziologija ir klinikinės apraiškos. J Clin Med . 2021 m.;
5. „Beloor SA“, „Asuncion Rmd“. Myasthenia gravis. [Atnaujinta 2023 m. Rugpjūčio mėn In: STATPEARLS [Internetas] Lobių sala, FL: „Statpearls Publishing“; 2023 m. Sausio mėn. E0066F7576F350513333D0BC789AB32888E.
6. Myasthenia gravis klinikinė apžvalga | Mgfa. myasthenia.org. A148E7786B638E588F5F3FA5829B0B1880F2E46
7. Nacionalinis neurologinių sutrikimų ir insulto institutas. Myasthenia gravis faktų lapas. Nacionalinis neurologinių sutrikimų ir insulto institutas. www.ninds.nih.gov. Published July 25, 2022. www.ninds.nih.gov/myasthenia-gravis-fact-sheet.
8. Neuromuskulinė. Myasthenia gravis. www.umms.org. www.umms.org/sjmc/health-services/neuromuscular-myasthenia-gravis#:~:text=Risk%20Factors . Paskelbta 2012-03-10. Paskutinį kartą atnaujinta 2012-10-17. Priimta 2023 m. Spalio 15 d.
9. Tensilono testo informacija. Sinajaus kalnas - Naujasis Jorkas. Sinajaus kalno sveikatos sistema. A570C919B3C2120B69077C9BF3D021FA14F0C2D .
10. Colović MB, Krstić DZ, Lazarević-Pašti TD ir kt. Acetilcholinesterazės inhibitoriai: farmakologija ir toksikologija. Curr neuropharmacol . 2013 m. 11 (3): 315-335.
11. Suthanthiran M, Morris RE, Strom TB. Imunosupresantai: ląstelių ir molekuliniai veikimo mechanizmai. Turėdamas J Kdney rajoną. 1996 m.;
12. Myasthenia gravis gydymas Baltimorėje. Neurologija . D7FA3C1EF464AEA1ACB185D6D11F32CD71E7A879. https://www.umms.org/ummc/health-services/neurology/services/myasthenia-gravis/treatment#:~:text=Immunosuppressant%20medications%20work . Priimta 2023 m. Spalio 15 d.
13. Alabbad S, Algaeed M, Sikorski P, Kaminski HJ. Monokloninių antikūnų pagrindu pagamintas Myasthenia gravis gydymas. BIO -RUG . 2020 m.;
14. Rysggo (Rozanolixizumab-noli) | Kaip tai veikia. Rystiggo. www.rystiggo.com/how-rystiggo-works. Accessed October 15, 2023.
15. „Rystiggo“ informacija apie produktą. Smyrna, GA: UCB, Inc; 2024 m.
16. Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J ir kt. Rozanolixizumabo saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems generalizuotu Myasthenia gravis (MyCaring): atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, adaptyvus 3 fazės tyrimas [pasirodo paskelbta pataisa „Lancet Neurol“ . 2023 m. Spalis; 22 (10): E11]. „Lancet Neurol“ . 2023;
17. „Zilbrysq“ produkto informacija. Smyrna, GA: UCB, Inc; 2023 m.
18. Howard JF JR, Bresch S, Genge A ir kt. Zilucoplano saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems generalizuotu Myasthenia gravis (pakelkite): atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, 3 fazės tyrimas. „Lancet Neurol“ . 2023 m.;
19. FDA. „Pyridostigmine“ produkto informacija. www.fda.gov/media/75559/download .
20. „Bloxoverz“ („Neostigmine“) Informacija apie produktą. „Avadel Legacy Pharmaceuticals, LLC“; 2017 m.
21. „Dailymed“ - „Prednisone“ tabletė. A6BBDDD68CC1A5FA675F7CB20893EF445617380A . Priimta 2023 m. Spalio 15 d.
22. Imuran (azatioprino) informacija apie produktą. Roswell, GA: „Sebela Pharmaceuticals Inc“; 2018 m.
23. „Cellcept“ (mikofenolato mofetil) informacija apie produktą. Pietų San Franciskas, Kalifornija: „Genentech USA Inc“; 2021 m. Spalio mėn.
24. Programos (takrolimuzas) Informacija apie produktą. „Northbrook“,: „Astellas Pharma Us Inc“; 2022 m. Lapkričio mėn.
25. Siurlersas (lygiavertis) apdorojimas. Bostonas, bet: „Pharmaceuticals Inc Inc“; Nivember. 2020 m.
26. Ultomiri (ravulizumab) informacija apie produktą. Bostonas, MA: „Alexion Pharmaceuticals“; 2022 m. Liepos mėn.
27. „Vyvgart“ produkto informacija. Bostonas, MA: Argenx US Inc; 2022 m.
Šiame straipsnyje pateiktas turinys skirtas tik informaciniams tikslams. Turinys nėra skirtas pakeisti profesionalaus patarimo pakaitalą. Patikėjimas dėl bet kokios šiame straipsnyje pateiktos informacijos yra tik jūsų pačių rizika.
