Sunkūs vaistų sukelti neurologiniai sutrikimai
US Pharm
. 2023;48(1):HS11-HS16.
Vaistų sukeltų neurologinių sutrikimų gali atsirasti dėl nenumatyto (jatrogeninio) arba netikėto poveikio centrinei nervų sistemai (CNS). Dažnai toksiškumo mechanizmas yra vaisto farmakologijos išplėtimas. Šie sutrikimai apima daugybę sąlygų; tiems, kurie laikomi sunkiais, reikia patekti į ICU. Gydant būtina atskirti simptomus ir nustatyti sukėlėją. Šiame straipsnyje daugiausia dėmesio bus skiriama serotonino sindromui (SS), piktybiniam neuromuskuliniam sindromui (NMS), piktybinei hipertermijai (MH), užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromui (PRES) ir traukuliams – visi jie laikomi sunkiais.
Serotonino sindromas
SS yra sunkus, vaistų sukeltas toksidromas, sukeliantis centrinį ir periferinį intrasinapsinį serotonino hiperaktyvumą, dėl kurio atsiranda autonominių, elgesio ir neuroraumeninių simptomų (žr. 1 LENTELĖ ). 1-3 Enterochromafino ląstelės žarnyne gamina didžiąją dalį organizme cirkuliuojančio serotonino, kuris skatina vazokonstrikciją, virškinimo trakto judrumą ir trombocitų agregaciją. vienas CNS serotoninas veikia kaip sužadinantis neuromediatorius, padedantis moduliuoti afektą, motorinį tonusą, agresiją ir termoreguliaciją, be įvairių kitų funkcijų. 1,3,4 Dažnumą sunku nustatyti dėl nepakankamo pranešimo ir klaidingos diagnozės. Tyrimas parodė, kad SS dažnis 2013 m. buvo mažesnis nei 0,1 % komerciniu būdu apdraustų pacientų, vartojusių serotoninerginius vaistus, todėl tai buvo retas atvejis. 5
Serotonerginių medžiagų inicijavimas, padidinimas arba pridėjimas padidina SS išsivystymo tikimybę. Sistemingai apžvelgus 56 mirtinus SS atvejus, du vienu metu vartojami serotoninerginiai vaistai sukėlė 50 % pacientų mirčių, o po to – trys ar daugiau kartu vartojamų serotoninerginių medžiagų (34 %). 6 Tačiau vieno serotoninerginio agento vartojimas sudarė 16% mirčių. 6 Priemonės, slopinančios serotonino reabsorbciją, yra selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (pvz., fluoksetinas, citalopramas), serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriai (pvz., venlafaksinas, duloksetinas), opioidiniai analgetikai (pvz., fentanilis, meperidinas, trazodononfas, trazodonofas). , tricikliai antidepresantai (pvz., amitriptilinas, nortriptilinas), tetracikliniai antidepresantai (pvz., amoksapinas), 5-HT3 receptorių antagonistai (pvz., ondansetronas, granisetronas), jonažolių žolė, kokainas, lizerginės rūgšties dietilamidas (als) ir 3,4-metilendioksimetamfetaminas (taip pat žinomas kaip MDMA). 3,4,6,7 Agentai, agonizuojantys serotonino receptorius, yra vaistai nuo epilepsijos (pvz., valproinė rūgštis, karbamazepinas), buspironas, skalsių alkaloidų dariniai (pvz., metilergonovinas, ergotaminas) ir litis. 3,4,6,7 Priemonės, didinančios serotonino išsiskyrimą, yra amfetaminai ir amfetamino dariniai (pvz., katinonas, fenterminas), dekstrometorfanas, dopamino agonistai (pvz., ropinirolis, rotigotinas), etanolis, mirtazapinas ir feniletilaminas. 3,4,6,7
Įvertinus autonominį nestabilumą, psichinės būklės pokyčius ir neuroraumeninį hiperaktyvumą, galima atlikti diferencinę SS diagnozę. 1,3,4 Simptomai gali svyruoti nuo lengvų (pvz., nerimas, prakaitavimas, hiperrefleksija, mioklonija ar tremoras) iki sunkių (t. y. koma, kvėpavimo nepakankamumas, rigidiškumas, sunki hipertermija [³104°F/40°C] arba toniniai-kloniniai traukuliai). 1,3,4 Kadangi nėra patvirtinančių diagnostinių tyrimų, diagnozė nustatoma neįtraukiant kitų ligų ir taikant Hunterio serotonino toksiškumo kriterijus. vienas Šie kriterijai apima serotoninerginio agento naudojimą kartu su pastebėtu / indukuojamu klonusu ir (arba) sujaudinimu ir hiperrefleksija. 1,3,4 Anksčiau negydytiems pacientams simptomai gali pasireikšti praėjus kelioms minutėms ar valandoms po serotoninerginio preparato išgėrimo arba padidinus dozę. 1,3,4
Pirmosios eilės gydymas yra sukėlėjo nutraukimas, o vėliau palaikomasis gydymas, nukreiptas į sujaudinimą, hipertermiją ir autonominį nestabilumą. vienas Nefarmakologinio gydymo galimybės apima aušinimo priemones, deguonį, IV skysčius ir nuolatinį širdies stebėjimą. Pacientams, kuriems yra stiprus susijaudinimas, reikia apsvarstyti benzodiazepinų vartojimą (pvz., pradinę 10–20 mg diazepamo dozę į veną, kartojamą kas 5–10 minučių iki gydomosios sedacijos). 3,4,8 Jei sunkūs simptomai išlieka, gali būti naudojamas serotonino (5HT-2A) receptorių antagonistas (pvz., pradinė 12 mg ciproheptadino dozė per burną, po to 2 mg per burną kas 2 valandas, jei simptomai išlieka [didžiausia paros dozė 32 mg]). 3,4,8 Jei pacientui yra monoaminooksidazės inhibitorių sukelta hipotenzija, siūlomi tiesioginio veikimo simpatomimetikai. 4 Jei paciento hipertenzija ir tachikardija yra sunkios, reikia vartoti trumpai veikiančius širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančius vaistus. 3,4,8 Pacientams, sergantiems sunkia hipertermija, gali būti naudojami nedepoliarizuojantys vaistai, o esant hemodinamikos nestabilumui, kuris nereaguoja į kitus gydymo būdus, gali būti taikomas intraveninis intralipidų gydymas. 3,4,8
Yra keletas vaistų, kurių reikėtų vengti gydant SS sergantį pacientą. Antipiretikai, tokie kaip nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), greičiausiai neduos jokios naudos, nes hipertermiją sukelia raumenų susitraukimai ir spazmai, o ne imunologinis atsakas. Įrodyta, kad dantrolenas neveiksmingas mažinant klonus ir spazmus. 3,4,8 Propranololis gali sukelti tachikardiją ir pabloginti hipotenziją. 3,4,8 Bromokriptinas gali sustiprinti serotoninerginį SS aktyvumą, nes jis taip pat yra serotoninerginis agentas. Sukcinilcholinas gali sukelti hiperkalemiją ir aritmijas. 3,4,8
Piktybinis neurolepsinis sindromas
PNS yra sunki nepageidaujama vaisto reakcija, dažniausiai susijusi su antidopaminerginių vaistų vartojimu (žr 2 LENTELĖ ). Jis dažnai pastebimas vartojant antipsichozinius vaistus ir buvo susijęs su vaistais, kurie antagonizuoja dopaminą-2 (D2) nigrostrialiniame, pagumburio ir mezolimbiniame / žievės keliuose, arba dopamino agonistų, pvz., levodopos, pašalinimu. 5 PNS patogenezė nežinoma. Yra keletas siūlomų teorijų: per didelė dopamino blokada D2 receptoriuose, genetinis D2 receptorių polimorfizmas, simpatoadrenalinis hiperaktyvumas ir raumenų ir kaulų skaidulų polinkis. Praneštas PNS dažnis nežinomas, tačiau apskaičiuotas, kad jis yra 0,03 % vartojant antros kartos antipsichozinius vaistus, o mirtingumas yra 5,6 %. 5
Vidutinis laikas iki pasireiškimo yra per pirmąją savaitę nuo naujo vaisto vartojimo pradžios. 6 Dažni PNS simptomai yra „švininio vamzdžio“ raumenų rigidiškumas, hipertermija, pakitusi psichinė būsena ir autonominis nestabilumas su padidėjusiu kreatino kinazės kiekiu. 5 Kiti latentiniai simptomai gali būti disfagija ir sialorėja (ryškesni, jei juos sukelia klozapinas). 5
The Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas Penktasis leidimas (DSM-5), PNS kriterijai yra hipertermija (burnos temperatūra >100,4˚F/38,0˚C bent du kartus) ir generalizuotas raumenų rigidiškumas arba du ar daugiau kreatinino fosfokinazės padidėjimo, psichinės būklės pokyčiai. , tachikardija, prakaitavimas, kraujospūdžio padidėjimas arba kraujospūdžio svyravimai, šlapimo nelaikymas, blyškumas ar tachipnėja. 7 Atliekant diferencinę diagnozę, reikia atmesti sąlygas, kai yra ryškus raumenų rigidiškumas ir (arba) hipertermija, pvz., CNS infekcijos, intoksikacija ličiu, karščio šokas, mirtina katatonija, centrinis anticholinerginis sindromas ir piktybinė hipertermija. 7
Gydymas pagrįstas sunkumu, kuris klasifikuojamas pagal Woodbury etapus (žr 3 LENTELĖ ). Visuose etapuose patariama teikti palaikomąją priežiūrą ir sumažinti visų įtariamų pažeidėjų skaičių arba nutraukti jų vartojimą. 5 Pacientams, sergantiems IV–V stadijomis, gydymas apima IV skysčių papildymą ir vėsinimo priemones. Bromokriptinas naudojamas IV ir V stadijose ir veikia kaip D2 receptorių agonistas, kad būtų panaikinta bet kokia perteklinė dopamino blokada. Dantrolenas vartojamas V stadijos gydymui pacientams, kuriems yra hipertermija. Jis veikia skeleto raumenis, todėl atsipalaiduoja trukdydamas kalcio jonų išsiskyrimui. 5
Piktybinė hipertermija
MH yra reta, vaistų sukelta genetinė skeleto raumenų būklė, dažniausiai pasireiškianti operacinėje. Apskaičiuota, kad tai pasireiškia nuo 1:10 000 iki 1:150 000 bendrųjų anestetikų. Didžiausia atvejų dalis pasitaiko vyrams, palyginti su moterimis ir vaikais. Mirtingumas nuo MH yra maždaug 4%. 8
MH yra paveldimas bruožas ir yra glaudžiai susijęs su tam tikrais genetiniais variantais. Didelės rizikos būsena gali būti patvirtinta, jei yra atlikti genetiniai tyrimai ir nustatyti MH patogeniniai genetiniai variantai. 8 Suveikiančios medžiagos apima visas halogenintus inhaliacinius anestetikus (pvz., izofluraną, sevofluraną, desfluraną) ir depoliarizuojantį neuromuskulinį blokatorių sukcinilcholiną. 9
Pradinis pateikimas atsiranda dėl padidėjusio metabolinio aktyvumo skeleto raumenų ląstelėse, kaip kompensaciją už padidėjusį kalcio išsiskyrimą, kurį sukelia stimuliuojančios medžiagos. Dėl to padidėja deguonies suvartojimas ir anglies dioksido gamyba. Klasikinės MH diagnostinės savybės yra nepaaiškinamas, netikėtas anglies dioksido, širdies susitraukimų dažnio ir kūno temperatūros padidėjimas. 8 Pradžia gali pasireikšti net 10 minučių po poveikio sukeliančių medžiagų arba vėluoti kelias valandas. Apibendrintas raumenų rigidiškumas paprastai yra požymis, kad MH greičiausiai bus negrįžtama. Papildomos komplikacijos yra kvėpavimo takų acidozė, hiperkalemija, aritmija, mioglobinurija, diseminuota intravaskulinė koaguliacija ir kompartmentinis sindromas. 8
Valdymas apima greitą reakcijos panaikinimą ir susijusių simptomų gydymą (žr 4 LENTELĖ ). Tęskite, kol metabolizmas bus stabilus 24 valandas, šerdies temperatūra <100,4 °F/38 °C, kreatino kinazės kiekis ir toliau mažėja, nėra nuolatinės mioglobinurijos požymių ir sumažėjo raumenų rigidiškumas. 10 Yra mažiau įrodymų apie karščiavimą mažinančius vaistus, tokius kaip acetaminofenas ar NVNU, nes hipertermija yra susijusi su pernelyg dideliu skeleto raumenų šilumos gamyba, todėl trūksta teorinės naudos. 10 Dantrolenas ir hiperventiliacija turėtų būti gydymo prioritetas ir, jei jie bus greitai įgyvendinami, gali užkirsti kelią gyvybei pavojingos hipertermijos išsivystymui.
Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas
PRES yra sunki neurologinė būklė, dažniausiai pasireiškianti jauniems ar vidutinio amžiaus suaugusiems, dažniau pasitaikanti moterims. vienuolika Mirtingumas yra 3–6% atvejų, jei netinkamai gydomas. Dauguma pacientų gali visiškai pasveikti. 12
Dažniausios PRES priežastys yra hipertenzija, inkstų nepakankamumas, eklampsija, sepsis, autoimuniniai sutrikimai ir kelių vaistų poveikis (žr. 5 LENTELĖ ). vienuolika Manoma, kad PRES išsivysto dėl sutrikusios smegenų kraujagyslių autoreguliacijos, kraujo ir smegenų barjero skilimo, dėl kurio atsiranda plazmos ekstravazacija, ir citokinų, kurie padidina kraujagyslių pralaidumą, ir sukelia intersticinę vazogeninę edemą, derinio. 12
Su PRES susiję simptomai yra encefalopatija, traukuliai, galvos skausmai ir regos simptomai. vienuolika PRES yra klinikinė radiologinė diagnozė, kuri turi būti atliekama atsižvelgiant į simptomus ir rizikos veiksnius bei paremta vaizdavimu (KT ir MRT). Išskirtinis MRT radinys yra dvišalis padidėjęs tankis, paprastai parieto-pakaušio regionuose, rodantis vazogeninę edemą. vienuolika
PRES valdymas apima palaikomąją priežiūrą ir įtariamos priežasties pašalinimą arba panaikinimą. Palaikomoji priežiūra apima bet kokių elektrolitų anomalijų koregavimą, skysčių gaivinimą ir laipsnišką ūminės hipertenzijos mažinimą, siekiant 20–25 % per pirmąsias valandas. vienuolika Galimos farmakoterapijos yra išvardytos 6 LENTELĖ .
Priepuoliai
Vaistų sukeltų traukulių (DIS) gali atsirasti po ūminio ar lėtinio gydymo arba staiga nutraukus daugelio vaistų vartojimą, įskaitant CNS, antibakterinius, antivirusinius, širdies ir kraujagyslių sistemos preparatus, imunosupresantus ir NVNU, taip pat toksinus ir nuodus. 13-16 Nors DIS gali būti savaime ribojamas, ilgalaikis priepuolių aktyvumas gali sukelti hipoksiją, hipotenziją, plaučių aspiraciją, hipertermiją, rabdomiolizę ir metabolinę acidozę. 14 Apskaičiuota, kad DIS dažnis yra 6% naujų priepuolių ir iki 9% pacientų, sergančių epilepsija. 14
Mechanizmas, kuriuo vaistai sukelia traukulius, skiriasi (žr 7 LENTELĖ ). Pakitęs elektroencefalogramos aktyvumas gali atsirasti dėl nenormalių neuronų sužadinimo (t. y. glutamato, N -metil-d-aspartatas) arba slopinantys (t. y. gama aminosviesto rūgštis, glicinas) neurotransmiteriai. Sumažėjus slopinamiesiems arba mažėjant sužadinimo takams, atsiranda traukulių. 13.14 Kiti neurotransmiteriai, kurie, kaip žinoma, vaidina priepuolius, yra norepinefrinas, dopaminas, serotoninas, acetilcholinas, histaminas ir adenozinas. 14 Be to, traukuliai gali atsirasti dėl sutrikusios kraujo perfuzijos ir deguonies tiekimo į CNS, taip pat dėl medžiagų apykaitos sutrikimų (pvz., hipomagnezemijos, hiponatremijos, hipoglikemijos). 14
Pradinis gydymas apima paciento kraujospūdžio ir širdies ritmo stabilizavimą, pakankamą deguonies tiekimą ir bet kokių medžiagų apykaitos sutrikimų koregavimą. 14.17 Pradinis prieštraukulinis gydymas apima IV benzodiazepinus. Pageidautina 4 mg lorazepamo kas 4–5 minutes; tačiau 5 mg midazolamo IM galima vartoti, jei nėra galimybės į veną patekti. Izoniazido sukeltų traukulių atveju reikia pridėti piridoksino, dozuojant gramais pagal izoniazido kiekį arba 25 mg/kg IV, ne daugiau kaip 5 g.
Išvada
Vaistų sukeliamas neurotoksiškumas gali būti sunkus ir, netinkamai gydomas, gali baigtis mirtimi. Labai svarbu sugebėti nustatyti požymius ir simptomus, susijusius su kiekvienu skirtingu toksiškumu, kad būtų galima taikyti tinkamą gydymą. Daugumos vaistų sukelto toksiškumo atveju pirmasis būdas bus pašalinti sukėlėją ir suteikti palaikomąją priežiūrą. Vaistininkai atlieka svarbų vaidmenį nustatydami vaistų sukeltą toksiškumą ir išmanydami įvairias gydymo strategijas.
NUORODOS
1. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. Serotonino sindromas: nuo molekulinių mechanizmų iki klinikinės praktikos. Int J Mol Sci . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Antiepilepsiniai vaistai ir serotonino sindromas – sisteminė atvejų serijų ir atvejų ataskaitų apžvalga. Priepuolis . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Mirtinas serotonino sindromas: sisteminė 56 atvejų apžvalga literatūroje. Clin Toxicol (Phila) . 2021;59(2):89-100. 4. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Serotonino sindromas: jo prevencija, atpažinimas ir gydymas. Cleve Clin J Med . 2016;83(11):810-817.
5. Pileggi DJ, Cook AM. Piktybinis neurolepsinis sindromas. Ann Pharmacother . 2016;50(11):973-981. 6. Vaistų sukeltas judėjimo sutrikimas ir kitas nepageidaujamas vaistų poveikis. Į: Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas . DSM biblioteka. Amerikos psichiatrų asociacijos leidyba; 2022 m. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Piktybinis neurolepsinis sindromas: apžvalga iš klinikinės perspektyvos. Curr Neuropharmacol . 2015;13(3):395-406. 8. Hopkins PM, Girard T, Dalay S ir kt. Piktybinė hipertermija 2020 m.: Anesteziologų asociacijos gairės. Anestezija . 2021;76(5):655-664.
9. Kim KSM, Kriss RS, Tautz TJ. Piktybinė hipertermija: klinikinė apžvalga. Adv Anesth . 2019;37:35-51. 10. Litman RS, Smith VI, Larach MG ir kt. Jungtinių Valstijų piktybinės hipertermijos asociacijos konsensuso pareiškimas dėl neišspręstų klinikinių klausimų, susijusių su piktybine hipertermija sergančių pacientų gydymu. Anesth Analg . 2019;128(4):652-659.
11. Triplett JD, Kutlubaev MA, Kermode AG, Hardy T. Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (PRES): diagnostika ir valdymas. Praktikuokite Neurol . 2022;22(3):183-189. 12. Gewirtz AN, Gao V, Parauda SC, Robbins MS. Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas. Curr Pain galvos skausmas Rep . 2021; 25(3):19.
13. Larson EA, Accardi MV, Zhong Y ir kt. Vaistų sukelti traukuliai: pagrindinių molekulinių mechanizmų svarstymai. Int J Toxicol . 2021;40(5):403-412. 14. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. Vaistų sukeltų traukulių gydymas. Br J Clin Pharmacol . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Antibiotikų sukeltos epilepsijos priepuoliai: veikimo mechanizmai ir klinikiniai svarstymai. Priepuolis . 2020;81:167-174. 16. Gaidys HR. Vaistų sukelta epilepsinė būklė. Epilepsijos elgesys . 2015;49:76-82.
17. Skolnik A, Monas J. Avarinis toksikologijos pacientas. Emerg Med Clin North Am . 2020;38(4):841-856. 18. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Piktybinis neurolepsinis sindromas: lengvai nepastebima neurologinė avarija. Neuropsichiatrijos gydymas . 2017;13:161-175.
19. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Piktybinis neurolepsinis sindromas. Esu J Psichiatrija . 2007;164(6):870-876.
Šiame straipsnyje pateiktas turinys skirtas tik informaciniams tikslams. Turinys nėra skirtas profesionalių patarimų pakaitalui. Pasikliauti bet kokia šiame straipsnyje pateikta informacija prisiimate tik jūsų pačių riziką.
