Žarnyno mikrobiotos ir įprastų širdies ir kraujagyslių vaistų sąveika

US Pharm. 2023;48(2):18-21.

SANTRAUKA: Žmogaus mikrobiomą sudaro įvairios bakterijos, grybai, pirmuonys ir virusai, kurie gali turėti įtakos arba gali būti paveikti per burną vartojamų vaistų. Virškinimo trakte esantys mikroorganizmai gali suaktyvinti, inaktyvuoti arba modifikuoti geriamuosius vaistus į toksiškus metabolitus, todėl gali pakisti vaistų biologinis prieinamumas, o tai gali turėti įtakos paciento priežiūrai. Farmakomikrobiomika, palyginti naujas mokslas, apimantis mikrobiotos ir ligų gydymui skirtų vaistų sąveiką, gali būti labai svarbus norint suprasti pacientų reakcijų į šiuos vaistus kintamumą. Kai kurie žarnyno mikrobai ypač veikia daugelio įprastų širdies ir kraujagyslių sistemos vaistų farmakokinetiką. Sudėtingo žarnyno mikrobiomo ir širdies ir kraujagyslių vaistų santykio tyrimas paskatins didesnį vaistų terapijos individualizavimą, kad būtų pasiekti teigiami visų pacientų sveikatos rezultatai.

Tokie maži, kad nematomi plika akimi, mikroorganizmai yra beveik visose žmogaus kūno dalyse, įskaitant virškinimo traktą, odą ir plaučius. Šios mikrobiotos dažnai vadinamos „nematomu organu“, nes jos iš dalies yra atsakingos už virškinimą, vitaminų sintezę, apsaugą nuo patogenų ir kitą naudingą poveikį. Sveikoje mikrobiotoje, kurią sudaro daugiau mikrobinių ląstelių nei žmogaus organizme, kurioje gyvena, yra daug įvairių bakterijų, grybų, pirmuonių ir virusų, o jos sudėtį formuoja kiekvienas gyvenimo aspektas, įskaitant geografiją ir mitybą. ¹ Nors žinios apie mikrobiotą, kurią sudaro žmogaus mikrobiomas, siekia 1880-ųjų vidurį, sistemingi mikrobų ir šeimininkų santykių tyrimai buvo atlikti tik palyginti neseniai, kai išplito naujos genominės analizės technologijos. Viena iš šių naujų studijų krypčių, farmakomikrobiomika , tyrinėja žmogaus mikrobiotos ir ligų gydymui skirtų vaistų sąveiką. ¹

Įrodyta, kad visų pirma žarnyno mikrobiomas gali turėti įtakos daugeliui dažniausiai skiriamų vaistų arba jai įtakos gali turėti. ² Per burną vartojami vaistai nukeliauja per virškinimo traktą, kol pasiekia žarnyną, kur galiausiai absorbuojami į sisteminę kraujotaką. Kaip parodyta FIGŪRA 1 Virškinimo trakte esantys mikroorganizmai gali suaktyvinti, inaktyvuoti ar net pakeisti geriamuosius vaistus į toksiškus metabolitus, todėl gali pakisti vaistų biologinis prieinamumas, o tai gali turėti įtakos paciento priežiūrai. ^3-8 Dažnai naudojami vaistai taip pat veikia mikrobiomų gausą ir įvairovę, todėl turi įtakos virškinimui, vitaminų sintezei ir kt.

Yra žinoma, kad mikrobiota veikia daugelio įprastų širdies ir kraujagyslių ligų vaistų farmakokinetiką. Vakarų dieta, kurioje paprastai yra daug perdirbtų maisto produktų, padidina paciento riziką susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis; be to, jis yra tiesiogiai susijęs su disbioze arba normalios žarnyno mikrobiotos sutrikimu. ⁹ Dėl vakarietiškos dietos, disbiozės ir širdies ir kraujagyslių ligų paplitimo vaistai nuo širdies ir kraujagyslių sistemos nuolat buvo vieni iš dažniausiai išduodamų vaistų Jungtinėse Valstijose. Todėl žinios apie širdies ir kraujagyslių vaistų farmakomikrobiologiją gali būti labai svarbios norint suprasti pacientų reakcijų į šiuos vaistus kintamumą.

Amlodipinas ir Nifedipinas

Amlodipinas ir nifedipinas yra kalcio kanalų blokatoriai, naudojami hipertenzijai gydyti. Žarnyno mikroorganizmų sukeltos oksidacijos reakcijos paverčia šias medžiagas neaktyviais metabolitais, kurie vėliau išsiskiria su išmatomis. ⁴ Nors daugelis pacientų pasieks terapinį šių vaistų poveikį, nepaisant to, kad dalis dozės buvo inaktyvuota bakterijomis, naujausi klinikiniai tyrimai atskleidė kai kurias įprastas situacijas, kurios gali turėti įtakos bendriems šių vaistų gydymo metodams.

Viename tyrime Yoo ir jo kolegos ištyrė kartu vartojamą amlodipiną ir ampiciliną, kad nustatytų, kaip gydymas antibiotikais veikia žarnyno mikrobiomą ir amlodipino farmakokinetiką. Kai kartu su amlodipinu buvo skiriami antibiotikai, žarnyno mikrobiomo biotransformacijos poveikis buvo slopinamas ir sisteminis amlodipino biologinis prieinamumas padidėjo. ⁴ Vartojant kartu su ampicilinu, žymiai padidėjo amlodipino absorbcijos greitis ir mastas, nes buvo sutrikusi žarnyno mikrobioma ir mažesnė tikimybė, kad vaistas deaktyvuos. Šis poveikis pasitvirtino, kai buvo naudojami kitų klasių antibiotikai, tokie kaip tetraciklinai, makrolidai ir cefalosporinai. ⁴ Nors sunku nustatyti šios sąveikos mastą ir klinikinį poveikį, gali būti svarbu stebėti pacientus, siekiant užtikrinti, kad neatsirastų viršterapinis poveikis, pvz., hipotenzija, atsižvelgiant į padidėjusį amlodipino biologinį prieinamumą, kai jis vartojamas kartu su tam tikrais antibiotikais.

Zhang ir jo kolegos ištyrė galimą aukščio poveikį hipoksijai ir žarnyno mikrobų įvairovei bei aktyvumui. ³ Žinodami, kad žarnyno mikroflora inaktyvuoja nifedipiną, mokslininkai imitavo didelio aukščio, mažai deguonies turinčią aplinką ir stebėjo esamų mikroorganizmų skaičių bei jų biologinį aktyvumą. Dėl hipoksinės aplinkos sumažėjo jų skaičius Enterobakterijos , gramneigiama lazdelė, kuri yra normalus žarnyno mikrobiomo komponentas ir vienas iš organizmų, atsakingų už šį metabolinį dezaktyvavimą. ³ Tyrėjai iškėlė hipotezę, kad mažiau šių organizmų gali reikšti didesnį nifedipino biologinį prieinamumą, o tai gali turėti didelį poveikį keliautojams, kurie greitai pereina iš mažo aukščio į didelio aukščio aplinką. ³

Diltiazemas

Diltiazemas yra nedihidropiridino kalcio kanalų blokatorius, vartojamas hipertenzijai ir krūtinės anginai gydyti. Šis širdį veikiantis vaistas kepenyse metabolizuojamas tiek CYP3A4, tiek CYP2D6 į du aktyvius metabolitus – desacetildiltiazemą ir desmetildiltiazemą. ⁵ Naujausių tyrimų metu Zimmermannas ir jo kolegos žmogaus žarnyne nustatė bakteriją, kurioje taip pat yra fermentų, kurie metabolizuoja diltiazemą į šiuos du aktyvius metabolitus. ⁵ Mikroorganizmas, Bacteroides thetaiotaomicron, gali naudoti šiuos fermentus tam tikriems cukrams deacetilinti kaip normalaus virškinimo proceso dalį, o tai reiškia, kad poveikis diltiazemui yra atsitiktinis. ¹⁰ Kiek žarnyno mikrobiomas įtakoja diltiazemo farmakologinį poveikį kraujospūdžiui ar širdies susitraukimų dažniui, vis dar nežinoma, tačiau aišku, kad pirminio vaisto ir jo mažiau aktyvių metabolitų koncentracijai serume įtakos turi medžiagų apykaitos pajėgumas. B tetaiotaomikronas žarnyne, kai yra šio organizmo. ¹⁰

Aspirinas

Nors daugelis žmonių mėgaujasi kasdieniu kavos puodeliu, dauguma jų tikriausiai nežino, kaip kava veikia žarnyno mikrobiomą, ypač aspirino atžvilgiu. Kimo ir kolegų atliktame perspektyviniame tyrime kavos pupelių ekstrakto vartojimas pakeitė žarnyno bakterijų biologinę įvairovę, todėl padidėjo jų skaičius. Lactobacillaceae ir Muribaculaceae organizmų žarnyne ir mažėja Proteobakterijos , Helicobacteriaceae , ir Bakteroidaceae koncentracijos. ⁶ Tyrėjai taip pat įvertino aspirino koncentraciją kraujyje pelių ir suaugusių vyrų, gydomų kavos pupelių ekstrakto ir aspirino deriniu. Žarnyno bakterijos hidrolizuoja aspiriną ​​į jonizuotą formą, kuri rečiau rezorbuojasi žarnyne, tačiau kadangi kavos pupelių ekstraktas mažina žarnyno mikrobų aktyvumą, kavos ir aspirino derinys padidino nejonizuoto, labai biologiškai prieinamo vaisto koncentraciją (absoliutus padidėjimas). tačiau absorbcija buvo labai maža). ⁶

Įdomu tai, kad be širdies ir kraujagyslių sistemos naudojimo, aspirinas taip pat gali turėti apsauginį poveikį nuo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio, nes moduliuoja žarnyno florą. Prizment ir kolegų eksperimentinio atsitiktinių imčių, kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 50 pacientų, rezultatai parodė, kad 6 savaičių aspirino kursas buvo susijęs su padidėjusiu Akkermansija organizmų, kurie buvo susiję su geresniu išgyvenamumu ir priešvėžiniu imuniniu atsaku pacientams, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. ^vienuolika Aspirinas taip pat sumažino koncentraciją Parabacteroides ir norėjo rūšių, kurių šiems pacientams paprastai padaugėja. ^vienuolika

Statinai

Yra žinoma, kad statinų klasė slopina cholesterolį sintezuojantį fermentą 3-hidroksi-3-metilglutarilo kofermento A reduktazę, kuri yra žmonėms ir tam tikriems bakteriniams organizmams, pvz. Enterococcus faecalis ir Enterococcus faecium . Sąveika tarp statinų, tulžies rūgšties metabolizmo, cholesterolio sintezės ir žarnyno mikrobiomo yra gana sudėtinga; todėl jie buvo daugelio naujausių tyrimų taikinys. Svarbu tai, kad tam tikros žarnyno mikrobiotos rūšys (įskaitant gerai ištirtas probiotikų padermes, pvz. Laktobacilos ir Bifidobakterija ) yra gyvybiškai svarbūs fermentų grupės, žinomos kaip tulžies druskų hidrolazės (BSH), šaltiniai. ¹² Tulžies druskas kepenys sintetina iš cholesterolio, o žarnyno mikrobiomas metabolizuoja į įvairius tulžies druskų darinius, kurie vėliau reabsorbuojami ir toliau metabolizuojami kepenyse, todėl susidaro didelis, įvairus kompleksinių tulžies druskų telkinys, padedantis virškinimą ir gali apsaugoti nuo kenksmingų organizmų, pvz Clostridium difficile . ¹² Kadangi MTL cholesterolio koncentracija yra atvirkščiai koreliuojama su cirkuliuojančiomis tulžies rūgštimis, buvo iškelta hipotezė, kad statinų cholesterolio kiekį mažinantis poveikis gali būti susijęs su bakterijų turinčių BSH, pvz. Laktobacilos . Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 127 dalyviai, gydymas probiotiku Lactobacillus reuteri buvo įrodyta, kad MTL cholesterolio koncentracija žymiai sumažėja. ¹³

Unikali tarp statinų, lovastatinas yra provaistas, kurį žarnyno mikrobiomas turi metabolizuoti iš uždaro gama laktono žiedo į beta hidroksirūgšties atvirojo žiedo formą, kad jis būtų aktyvus. ⁷ Yoo ir jo kolegos ištyrė, ar antibiotikais gydytų žiurkių, kurioms buvo skirti keli skirtingi antibiotikai, įskaitant ampiciliną ir plataus spektro antibiotikų mišinį, sudarytą iš cefadroksilio, oksitetraciklino ir eritromicino, žarnyno mikrobiomo pažeidimas lovastatino bioaktyvacija. ⁷ Antibiotikais gydytų žiurkių aktyvaus lovastatino metabolito koncentracija buvo maždaug 60 % mažesnė nei kontrolinėse žiurkėse, kurioms antibiotikų nebuvo skiriama. ⁷ Šie rezultatai rodo, kad antibiotikai gali sumažinti lovastatino veiksmingumą sutrikdydami žarnyno mikrobiomo provaisto bioaktyvaciją.

Atsižvelgiant į tai, kaip mikrobiomas tiesiogiai veikia lovastatino farmakokinetiką ir kaip statinų klasė mažina konkrečių bakterijų rūšių kiekį ir todėl moduliuoja fermentus, dalyvaujančius tulžies rūgšties metabolizme, akivaizdu, kad dažniausiai vartojami cholesterolio kiekį mažinantys vaistai taip pat veikia kritinę pacientų žarnyno mikrobiotą. ir jų širdies ir kraujagyslių sveikatą. ^7.13 Turėtų būti tęsiamas sudėtingų santykių tarp žarnyno mikrobiomo ir širdies ir kraujagyslių ligų, įskaitant cholesterolio kiekį mažinančių vaistų, tyrimas.

Digoksinas

Digoksinas yra širdies glikozidas, vartojamas prieširdžių virpėjimui ir širdies nepakankamumui gydyti. 1920-aisiais mokslininkai pirmą kartą pripažino, kad kai kurie žmonės, vartojantys digoksiną, išskiria neaktyvų metabolitą dihidrodigoksiną, susidarantį nefiziologiškai redukuojant laktono žiedą. ⁸ Visai neseniai atlikti tyrimai nustatė tam tikrą žarnyno bakterijos padermę lėta kiaušinienė kaip vienintelis galimas šio metabolizmo proceso šaltinis in vivo. ^8.14 Apytiksliai 10 % digoksino vartojusių pacientų kenčia nuo šio reiškinio, kai didelę per burną vartojamos digoksino dozės dalį inaktyvuoja žmogaus žarnyno flora. Lindenbaumo ir kolegų atliktame tyrime antibiotikų terapija slopino šį dezaktyvavimo procesą, todėl digoksino koncentracija serume padidėjo beveik dvigubai. ^penkiolika

Be to, norint nustatyti specifinę padermę ir lėtai Atsakingas už šį medžiagų apykaitos procesą, Haiseris ir kolegos nustatė, kad su maistu gaunama aminorūgštis argininas sumažino digoksino inaktyvaciją. ⁸ Argininas yra būtinas augimui ir lėtai o pelių modeliuose arginino papildymas padidino organizmo augimą, tuo pačiu slopindamas jo metabolinį digoksino dezaktyvavimą. ⁸ Tyrėjai teigė, kad žarnyno mikrobiomo poveikio tyrimai vieną dieną gali padėti tiksliajai medicinai, vadovaudamiesi dietiniais ar papildais pagrįstas intervencijas, nukreiptas į žarnyno floros modifikacijas. ⁸

Varfarinas

Antikoaguliantas varfarinas yra vitamino K antagonistas, gerai žinomas dėl siauro terapinio indekso ir būtinybės atidžiai stebėti gydymą. Varfariną vartojantiems pacientams svarbūs organizmai: Escherichia coli ir Shigella rūšys, kurios abi atlieka pagrindinį vaidmenį menachinono arba vitamino K biosintezėje ₂ . ¹⁶ Wang ir jo kolegų tyrimai parodė teigiamą koreliaciją tarp vitamino K kiekio išmatose ir jo kiekio Escherichia-Shigella individo žarnyno mikrobiome. ² Kadangi turint didesnį šių organizmų skaičių, padidėja vitamino K gamyba, šiems pacientams gali sumažėti atsakas į gydymą varfarinu. Ir atvirkščiai, žarnyno mikrobų gausa Enterokokas buvo susijęs su maža vitamino K koncentracija išmatose ir padidėjusiu atsaku į gydymą varfarinu. ² Kadangi varfarino perdozavimas arba perdozavimas gali sukelti liūdnų pacientų pasekmių, mikrobiomų kintamumo poveikis vitamino K sintezei turėtų būti toliau tiriamas, siekiant įvertinti atskirų pacientų atsaką į gydymą varfarinu.

Amiodaronas

Antiaritminis preparatas amiodaronas dažnai vartojamas skilvelių tachikardijai ir virpėjimui gydyti; tačiau dėl siauro šio vaisto terapinio indekso, vartojant per daug amiodarono, pasireiškė toksinis poveikis organams. Matuskova ir kolegos įrodė, kad žiurkėms buvo skiriamas probiotikas, turintis tam tikros padermės E coli Nissle 1917 amiodarono koncentracija plazmoje buvo iki 1,4 karto didesnė nei kontrolinių žiurkių, vartojusių fiziologinį tirpalą arba neprobiotinį E coli . ¹⁷ Tiksli padidėjusio šio specifinio organizmo biologinio prieinamumo priežastis nenustatyta, tačiau padidėjęs vaisto įsisavinimas į sisteminę kraujotaką yra patikimas paaiškinimas. Šios padidėjusios absorbcijos teorijos apima: 1) vietinio pH sumažėjimą, kurį sukelia mikroorganizmai, kurie jonizuoja ir palengvina amiodarono absorbciją per gleivinės sluoksnį, ir 2) konkretaus ląstelių membranos transporterio, kuris tarpininkauja amjodarono įsisavinimui, ekspresijos padidėjimą. ¹⁷ Kaip ir varfarino atveju, dėl siauro amjodarono terapinio indekso ir nepageidaujamų reakcijų į vaistus labai svarbu geriau suprasti mikrobiotos įtaką šiam vaistui.

Išvada

Kiekvienas žmogus turi individualų žarnyno mikrobiomą, kurį gali pakeisti daugelis dalykų, tokių kaip dieta, aplinka ir vaistai nuo širdies ir kraujagyslių sistemos. Darosi akivaizdu, kad dažniausiai vartojami širdies ir kraujagyslių vaistai sąveikauja su žmogaus „nematomu organu“ daugeliu ir nenuspėjamų būdų. Čia nurodyti tyrimai apibūdina ankstyvus įrodymus, kad paciento mikrobiomas tiesiogiai veikia vaistų farmakokinetiką, kaip ir vaistai keičia daugelio žmogaus virškinimo trakto mikroorganizmų tipų koncentraciją. Sudėtingo žarnyno mikrobiomo ir širdies ir kraujagyslių vaistų santykio tyrimas paskatins didesnį vaistų terapijos individualizavimą, kad būtų pasiekti teigiami visų pacientų sveikatos rezultatai.

NUORODOS

1. Rizkallah MR, Saad R, Aziz RK. Žmogaus mikrobiomų projektas, personalizuota medicina ir farmakomikrobiomikos gimimas. Curr Pharmacogenomics Personalized Med . 2010;8(3):182-193.
2. Wang L, Liu L, Liu X ir kt. Žarnyno mikrobai, Enterokokas ir Escherichia-Shigella , turi įtakos pacientų, kuriems pakeičiamas širdies vožtuvas, atsakui į antikoaguliantą varfariną. Pharmacol Res . 2020;159:104979.
3. Zhang J, Chen Y, Sun Y ir kt. Plato hipoksija susilpnina žarnyno floros metabolinį aktyvumą, kad padidintų nifedipino biologinį prieinamumą. narkotikų pristatymas. 2018;25(1):1175-1181.
4. Yoo HH, Kim IS, Yoo DH, Kim DH. Geriamųjų antibiotikų poveikis amlodipino biologiniam prieinamumui: žarnyno mikrobiotos sukelta vaistų sąveika. J Hipertenzija . 2016;34(1):156-162.
5. Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Žmogaus mikrobiomo vaistų metabolizmo kartografavimas pagal žarnyno bakterijas ir jų genus. Gamta. 2019;570(7762):462-467.
6. Kim JK, Choi MS, Yoo HH, Kim DH. Kavos vartojimas padidina aspirino absorbciją pelėms, pakeisdamas žarnyno mikrobiomą. Farmacija. 2022;14(4):746.
7. Yoo DH, Kim IS, Le TKV ir kt. Žarnyno mikrobiotos sukelta vaistų sąveika tarp lovastatino ir antibiotikų. Drug Metab Dispos. 2014;42(9):1508-1513.
8. Haiser HJ, Seim KL, Balskus EP, Turnbaugh PJ. Mechaninė įžvalga apie digoksino inaktyvavimą lėta kiaušinienė pagerina mūsų supratimą apie jo farmakokinetiką. Žarnyno mikrobai . 2014;5(2):233-238.
9. Zinöcker MK, Lindseth IA. Vakarų dietos, mikrobiomo ir šeimininko sąveika ir jos vaidmuo metabolinėse ligose. Maistinių medžiagų. 2018;10(3):365.
10. Zhou S, Ko TP, Huang JW ir kt. Žarnyno mikrobų diltiazemą metabolizuojančio fermento struktūra rodo galimą substrato surišimo būdą. Biochem Biophys Res Commun . 2020;527(3):799-804.
11. Prizment AE, Staley C, Onyeaghala GC ir kt. Atsitiktinės atrankos būdu atliktas klinikinis tyrimas: geriamojo aspirino 325 mg per parą, palyginti su placebu, vartojimas keičia žarnyno mikrobų sudėtį ir bakterijų taksonus, susijusius su gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio rizika. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(6):976-987.
12. Foley MH, O'Flaherty S, Barrangou R, Theriot CM. Tulžies druskų hidrolazės: tulžies rūgščių metabolizmo ir šeimininko bei mikrobiomo skerspjūvio virškinamajame trakte vartai. PLoS Patogas. 2019;15(3):e1007581.
13. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Cholesterolio mažinimas ir sterolių absorbcijos slopinimas Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Eur J Clin Nutr. 2012;66(11):1234-1241.
14. Saha JR, Butler VP Jr, Neu HC, Lindenbaum J. Digoksiną inaktyvuojančios bakterijos: identifikavimas žmogaus žarnyno floroje. Mokslas. 1983; 220 (4594): 325-327.
[ PubMed ] 15. Lindenbaum J, Rund DG, Butler VP Jr ir kt. Digoksino inaktyvavimas žarnyno floroje: gydymas antibiotikais. N Engl J Med. 1981;305(14):789-794.
16. Palaniappan C, Sharma V, Hudspeth ME, Meganathan R. Menachinone (vitamino K2) biosintezė: įrodymai, kad Escherichia coli menD genas koduoja tiek 2-sukcinil-6-hidroksi-2,4-cikloheksadien-1-karboksirūgšties sintazę, tiek alfa-ketoglutarato dekarboksilazės aktyvumą. J Bakteriolis . 1992;174(24):8111-8118.
17. Matuskova Z, Anzenbacherova E, Vecera R ir kt. Probiotiko vartojimas gali pakeisti vaisto farmakokinetiką: E. coli Nissle 1917 poveikis amiodarono absorbcijai žiurkėms. PLoS One. 2014;9(2):e87150.

Šiame straipsnyje pateiktas turinys skirtas tik informaciniams tikslams. Turinys nėra skirtas profesionalių patarimų pakaitalui. Pasikliauti bet kokia šiame straipsnyje pateikta informacija prisiimate tik jūsų pačių riziką.