Kolchicino vartojimas sergant aterosklerozinėmis širdies ir kraujagyslių ligomis
US Pharm . 2024;49(2):HS2-HS5.
SANTRAUKA : Kolchicinas yra plačiai naudojamas vaistas, turintis FDA patvirtinimą kelioms indikacijoms. 0,5 mg kolchicinas, pavadintas Lodoco, neseniai patvirtintas papildomai indikacijai 2023 m. birželio mėn., siekiant sumažinti miokardo infarkto, insulto, koronarinės revaskuliarizacijos ir mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų riziką suaugusiems pacientams, sergantiems nustatyta aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga (AKS) arba daugybine. širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniai. Kolchicinas buvo tiriamas įvairiuose tyrimuose, įskaitant COLCOT, LoDoCo ir LoDoCo2 tyrimus, kurių metu buvo įvertintas kolchicino priešuždegiminis poveikis mažinant širdies ir kraujagyslių reiškinius pacientams, sergantiems nustatyta ASCVD arba pacientams, kuriems yra ASCVD išsivystymo rizika.
Aterosklerozė yra dažna uždegiminė liga, kurią sukelia cholesterolio, riebalų sankaupų, ląstelių atliekų, kalcio ir fibrino kaupimasis arterijose. 1 Daugelis dabartinių gydymo būdų, skirtų sumažinti aterosklerozinės širdies ir kraujagyslių ligos (ASCVD) riziką, yra pagrįsti mechanizmais, mažinančiais cholesterolio kiekį, siekiant sumažinti cholesterolio kaupimąsi arterijose. Tačiau uždegimas taip pat turi lemiamą vaidmenį sergant ASCVD, kuris nepriklauso nuo cholesterolio kiekio. Arterijose esantis uždegiminis endotelis pritraukia leukocitų migraciją, adheziją ir aktyvavimą, kurių dauguma yra neutrofilai. C reaktyvusis baltymas (CRP) ir interleukinas (IL)-6 yra uždegiminiai biomarkeriai ir yra susiję su padidėjusia širdies ir kraujagyslių (ŠV) reiškinių rizika. 2 Uždegimo, prisidedančio prie ASCVD, vaidmuo paskatino įvairius tyrimus, kuriuose buvo tiriama galimybė, kad priešuždegiminis gydymas gali pagerinti CV rezultatus.
Kolchicinas pirmą kartą buvo patvirtintas 1961 m. kaip priešuždegiminis vaistas, skirtas skausmui, susijusiam su podagra, gydyti. 3 2009 m. FDA patvirtino naują formulę, pavadintą Colcrys, skirtą podagros paūmėjimų prevencijai, taip pat šeiminės Viduržemio jūros karštinės (FMF) gydymui. Paprastai ji skiriama po 0,6 mg per burną du ar keturis kartus. diena. 3-5 2023 m. birželio mėn. FDA patvirtino mažą 0,5 mg kolchicino paros dozę per burną, pavadinimu „Lodoco“, kad sumažintų CV reiškinius pacientams, kurie jau serga ASCVD arba kuriems gresia jo išsivystymas. 6
Kolchicinas yra geriamasis priešuždegiminis vaistas, kuris slopina β-tubulino polimerizaciją į mikrovamzdelius, taip užkertant kelią neutrofilų aktyvacijai, degranuliacijai ir migracijai. Kolchicinas taip pat gali trukdyti intraląsteliniam uždegiminio komplekso, kuris tarpininkauja IL-1β aktyvavimui, surinkimui neutrofiluose ir monocituose. Šis priešuždegiminis poveikis taip pat parodė, kad kolchicinas sumažina didelio jautrumo C reaktyvųjį baltymą (hs-CRP). 2
2023 m. Amerikos širdies asociacijos gairėse dėl pacientų, sergančių lėtine koronarine liga, gydymo pateikiamos gairės dėl kolchicino. 7 Pacientams, sergantiems lėtine koronarine liga (KSL), rekomenduojama papildomai skirti kolchiciną, kad būtų sumažintas pasikartojančių ASCVD reiškinių skaičius. Rekomendacijos klasė yra 2b klasė (silpna), o tai rodo, kad kolchicinas gali būti / gali būti laikomas pagrįstu, o naudingumas / veiksmingumas nežinomas / neaiškus / neaiškus arba nėra gerai nustatytas. Įrodymų lygis yra B-R, o tai rodo, kad yra vidutinės kokybės įrodymų iš vieno ar kelių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų arba vidutinės kokybės atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų metaanalizių. 7
Pacientams, sergantiems stabilia vainikinių arterijų liga, išlieka didelių ASCVD reiškinių rizika, nepaisant veiksmingų antrinės prevencijos strategijų, tokių kaip gyvenimo būdo pokyčiai ir rizikos veiksnių mažinimas. 7 Kolchiciną rekomenduojama skirti pacientams, kuriems išliko labai didelė ASCVD reiškinių rizika, nepaisant maksimaliai toleruojamos, pagal rekomendacijas nukreiptos vaistų terapijos (GDMT), skirtos CCD. GDMT apima β-hidroksi β-metilglutarilo kofermento A (HMG-CoA) reduktazės inhibitorių (statiną), antitrombocitinį preparatą, beta adrenoblokatorių ir renino-angiotenzino sistemos (RAS) inhibitorių. Svarbu žinoti, kad rekomenduojama Lodoco dozė CCD gydymui yra 0,5 mg per parą, remiantis klinikinių tyrimų metu ištirta doze ir tikimasi, kad ji bus prieinama tik kaip firminis vaistas. 7
Lodoco patvirtinta kaip 0,5 mg tabletė, kurią reikia gerti vieną kartą per dieną valgio metu arba nevalgius. 8 Apskritai kolchicinas yra gerai toleruojamas, o dvi dažniausiai pasitaikančios nepageidaujamos reakcijos yra virškinimo trakto (GI) sutrikimai, įskaitant pykinimą, vėmimą ir viduriavimą (23 %) bei mialgiją (21 %). 9 Pacientai neturėtų vartoti kolchicino, jei kartu vartoja stiprių citochromo 3A4 (CYP3A4) inhibitorių arba pralaidumo glikoproteino (P-gp) inhibitorių (klaritromicino, ketokonazolo ar vaistų, kurių sudėtyje yra ritonaviro) dėl gyvybei pavojingo ir mirtino kolchicino toksiškumo. Pacientai, kuriems yra inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas <15 ml/min.), sunkus kepenų nepakankamumas arba kraujo diskrazija, taip pat pacientai, kuriems yra padidėjęs jautrumas kolchicinui ar bet kuriai neveikliai kolchicino medžiagai, turėtų vengti vartoti vaistą. 8
Be to, kolchicinas turi daug įspėjimų ir atsargumo priemonių. 8 Kolchicinas gali sukelti mielosupresiją, leukopeniją, granulocitopeniją, trombocitopeniją, pancitopeniją ir aplazinę anemiją, taip pat toksinį poveikį neuromuskuliniam poveikiui ir rabdomiolizę. Kolchiciną vartojant kartu su vaistais, mažinančiais kolchicino metabolizmą, pvz., P-gp inhibitorių CYP3A4 inhibitoriais (pvz., klaritromicinu, ketokonazolu arba vaistais, kurių sudėtyje yra ritonaviro), padidėja kolchicino toksiškumo rizika. 8 Be to, kartu vartojant kolchiciną ir HMG-CoA reduktazės inhibitorius, gemfibrozilį ir fenofibratą ar ciklosporiną, gali išsivystyti miopatija. Kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimas taip pat padidina riziką. Virškinimo trakto simptomai dažnai yra pirmasis kolchicino toksiškumo požymis ir turėtų būti nedelsiant įvertinti. Reprodukcinio potencialo vyrus reikia įspėti, kad nevaisingumas dėl kolchicino yra retas ir gali būti grįžtamas. 8
1 LENTELĖ aprašomos bendros vaistų sąveikos su Lodoco, reakcija ir rekomendacija.
PAGRINDIMAS
CANTOS teismo procesas
Kanakinumabo priešuždegiminės trombozės rezultatų tyrimas (CANTOS) buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo tiriamas kanakinumabo vartojimas didelės rizikos pacientams, kuriems nustatytas ASCVD, jau išgyvenusiems miokardo infarktą (MI). Pirminė tyrimo baigtis buvo MI, insultas arba mirtis nuo ŠKL. 10 Kanakinumabas yra anti-IL-1β monokloninis antikūnas, skirtas SC injekcijai, kuris šiuo metu turi FDA patvirtinimą dėl jaunatvinio idiopatinio artrito ir Stillo ligos. vienuolika Tyrimo metu buvo įvertinta, ar uždegimo mažinimo mechanizmas nesumažinant lipidų kiekio gali sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) riziką. Buvo įtraukti pacientai, kurie buvo ≥18 metų amžiaus, kurių hs-CRP buvo ≥2 mg/dL ir per pastarąsias 30 dienų sirgo MI. Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į 50 mg, 150 mg arba 300 mg kanakinumabo, palyginti su placebu. 50 mg ir 150 mg kanakinumabo ir placebo buvo švirkščiama po oda kartą per 3 mėnesius; 300 mg dozė buvo vartojama kas 2 savaites po dvi dozes, vėliau kartą per 3 mėnesius. 10
Apskritai, CANTOS tyrime buvo padaryta išvada, kad kanakinumabas po 150 mg kas 3 savaites sumažino pagrindinių nepageidaujamų CV reiškinių skaičių, palyginti su placebu, nepriklausomai nuo lipidų lygio sumažėjimo. 10 Pirminė MI, insulto ar ŠKL mirties dažnio baigtis, stebint 3,7 metų, buvo 4,50 įvykių 100 žmonių metų placebo grupėje; 4,11 įvykių 100 žmonių metų 50 mg kanakinumabo grupėje (rizikos santykis [HR] 0,93; 95 % PI, 0,80-1,07; P = .30); 3,89 įvykio 100 asm. metų 150 mg grupėje (HR 0,85; 95 % PI, 0,74-0,98; P = .02075 su slenksčiu P vertė .02115); ir 3,90 įvykių 100 asm. metų 300 mg grupėje (HR 0,86; 95 % PI, 0,75-0,99; P = .031, su slenksčiu P vertė .01058). 10 Nepaisant šių rezultatų, kanakinumabas negavo FDA patvirtinimo dėl ŠKL, nes kanakinumabas buvo susijęs su didesniu mirtinų infekcijų dažniu, palyginti su placebu (dažnis, 0,31 ir 0,18 atvejo 100 asm. metų; P = .02). 10-12 Tačiau šio tyrimo rezultatai suteikė tvirtų įrodymų apie priešuždegiminius rezultatus gydant ASCVD ir leido tirti kolchiciną dėl panašių rezultatų.
COLCOT teismo procesas
Mažų kolchicino dozių veiksmingumo ir saugumo po miokardo infarkto (COLCOT) tyrimas buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas, kurio metu buvo tiriama 0,5 mg kolchicino per parą dozė pacientams per 30 dienų po miokardo infarkto. 13 Iš viso atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti 4 745 pacientai, iš kurių 2 366 buvo kolchicino grupėje ir 2 379 pacientai placebo grupėje. Tyrimas buvo atliktas 167 centruose 12 šalių nuo 2015 m. gruodžio mėn. iki 2018 m. rugpjūčio mėn., stebėjimo mediana truko 22,3 mėnesio. Pacientai buvo tinkami, jei jie buvo vyresni nei 18 metų, turėjo MI per 30 dienų iki įtraukimo į registrą, buvo baigę bet kokias planuojamas perkutaninės revaskuliarizacijos procedūras ir buvo gydomi pagal nacionalines gaires (antitrombocitų terapija, gydymas statinais, RAS inhibitoriais ir beta adrenoblokatoriais). ). Vidutinis pacientų amžius buvo 60,6 metų, 19,2% buvo moterys ir 72,5% - baltaodžiai. Pacientai buvo įtraukti vidutiniškai po 13,5 dienos nuo MI, o 93,0% pacientų buvo atlikta perkutaninė koronarinė intervencija dėl MI. Iš viso 98,8 % pacientų vartojo aspiriną, 97,9 % antitrombocitinį preparatą, išskyrus aspiriną, ir 99,0 % statiną. 13
Pirminė vertinamoji baigtis – mirtis dėl CV priežasčių, širdies sustojimas, MI, insultas arba skubi hospitalizacija dėl krūtinės anginos, dėl kurios įvyko revaskuliarizacija, nustatyta 131 (5,5 %) pacientui kolchicino grupėje ir 170 (7,1 %) placebo grupėje (HR 0,77). 95 % PI, 0,61–0,96; P = .02). Apskritai pacientams, kuriems neseniai buvo MI, 0,5 mg kolchicino per parą išeminių CV reiškinių rizika buvo žymiai mažesnė nei placebas. Teigiamos priešuždegiminės mažos dozės kolchicino savybės, apie kurias pranešta šiame tyrime, paskatino atlikti tolesnius tyrimus, įskaitant LoDoCo ir LoDoCo2. 13
„LoDoCo“ ir „LoDoCo2“ bandymai
Kolchicino pacientams, sergantiems lėtine koronarine liga (LoDoCo) tyrimas buvo atviras tyrimas, kuriame dalyvavo 532 pacientai – 270 atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į 0,5 mg kolchiciną ir 250 – placebą. LoDoCo tyrimas parodė, kad pacientams, kurie vartojo 0,5 mg kolchicino per dieną, ūminių CV reiškinių rizika buvo mažesnė, palyginti su placebu. 14 Pirminė LoDoCo tyrimo baigtis buvo bendras ūminio koronarinio sindromo (ŪKS), nestacionarinio širdies sustojimo arba nekardioembolinio išeminio insulto dažnis ir pasireiškė 15 iš 282 pacientų (5,2 %), vartojusių kolchiciną, ir 40 iš pacientų. 250 pacientų (16 proc.) placebo grupėje (HR 0,33; 95 proc. PI, 0,18-0,59; P <.001). Apskritai LoDoCo tyrime padaryta išvada, kad 0,5 mg kolchicino per parą, be statinų ir kitų standartinių antrinės profilaktikos terapijų, yra veiksminga CV reiškinių profilaktikai pacientams, sergantiems stabilia koronarine liga. LoDoCo bandymo rezultatai paskatino LoDoCo2 bandymą. 14-16
LoDoCo2 buvo daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo lyginamas 0,5 mg kolchicinas su placebu suaugusiems, sergantiems lėtiniu koronariniu sindromu. penkiolika Iš viso 5522 pacientai buvo įtraukti į LoDoCo2 tyrimą, iš kurių 2762 – kolchicino grupėje ir 2760 – placebo grupėje, atliktame 33 centruose Australijoje ir Nyderlanduose. Bandymas vyko nuo 2014 m. rugpjūčio mėn. iki 2018 m. gruodžio mėn., po to buvo skirtas 28,6 mėn. penkiolika Tyrime dalyvavo 35–82 metų pacientai, sergantys vainikinių arterijų liga, patvirtinta vainikinių arterijų angiografija, KT angiografija ir vainikinių arterijų kalcio (CAC) skenavimas, kurių CAC balas buvo ≥ 400 Agatston vienetų, kurie buvo kliniškai stabilūs mažiausiai 6 mėnesius. Pacientės buvo neįtrauktos, jei jos buvo nėščios/gali būti nėščios arba maitinančios krūtimi, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kai kreatinino kiekis serume >150 mg/dl arba apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis <50 ml/min/1,73 m. 2 , Niujorko širdies asociacijos funkcinė klasifikacija ≥3, vidutinio sunkumo ar sunki širdies vožtuvų liga, kuriai gali prireikti intervencijos, priklausomybė ar silpnumas arba gyvenimo trukmė < 5 metai, periferinis neuritas, miozitas, ryškus miojautrumas statinams, turėjo ilgalaikio gydymo poreikį. gydymas kolchicinu arba įtraukimas į kitą tyrimą. penkiolika
Tyrime buvo pradinis laikotarpis, per kurį pacientai 1 mėnesį vartojo atvirą 0,5 mg kolchicino per parą. Jei jie toleravo kolchiciną be nepriimtino šalutinio poveikio, jie buvo atsitiktinai suskirstyti į 0,5 mg kolchiciną per parą arba placebą. Vidutinis pacientų amžius buvo 66 ± 8,6 metų, 15,3 % buvo moterys, 11,7 % dabar rūko ir 18,2 % sirgo diabetu; 84,4 % pacientų buvo sirgę ŪKS, o 68,2 % pacientų ŪKS įvykis pasireiškė likus daugiau nei 24 mėnesiams iki atsitiktinės atrankos. Dauguma pacientų (99,7 %) vartojo antitrombocitinį preparatą arba antikoaguliantus, 96,6 % – lipidų kiekį mažinančius vaistus, 62,1 % – beta adrenoblokatorius ir 71,7 % RAS inhibitorius. Pirminė vertinamoji baigtis – mirštamumas nuo ŠKL, spontaniškas MI, išeminis insultas arba išemijos sukelta koronarinė revaskuliarizacija nustatyta 6,8 % kolchicino grupės ir 9,6 % placebo grupės (HR 0,69; 95 % PI, 0,57–0,83; P <.001; Gydymui reikalingas skaičius = 36). penkiolika
Apskritai LoDoCo2 tyrimas parodė, kad pacientams, sergantiems CCD, 0,5 mg kolchicino per parą pagerino CV rezultatus. LoDoCo ir LoDoCo2 tyrimų rezultatai atitinka CANTOS ir COLCOT tyrimų rezultatus, kurie patvirtina vaistų, turinčių priešuždegiminių savybių, naudą siekiant sumažinti CV reiškinių atsiradimą. 10:13-16
VAISTININKĖS VAIDMUO
Vaistininkai turėtų žinoti apie atskiras kolchicino preparatų indikacijas, skyrimo informaciją, dozavimą, laiką ir gydymo trukmę. Lodoco yra skirtas CCD 0,5 mg per dieną. Vaistininkai gali rekomenduoti šį vaistą pacientams, kuriems, nepaisant GDMT, yra didelė ASCVD rizika. Be to, vaistininkai turėtų konsultuoti pacientus apie nepageidaujamas reakcijas į vaistus ir vaistų sąveiką.
IŠVADA
Apibendrinant galima pasakyti, kad kolchicinas buvo naudojamas kaip priešuždegiminis agentas, daugiausia gydant podagrą, FMF, ir nauja atsirandanti ASCVD rizikos mažinimo indikacija. Palyginti su prekės ženklu Colcrys, Lodoco rekomenduojama pacientams, sergantiems CCD, siekiant sumažinti pasikartojančius ASCVD reiškinius. Vaistininkai turėtų žinoti, kad rekomenduojama kolchicino dozė CCD gydymui yra 0,5 mg ir tikimasi, kad ją bus galima įsigyti tik kaip Lodoco prekės ženklą.
NUORODOS
1. Amerikos širdies asociacija. Kas yra aterosklerozė? 2020 m. lapkričio 6 d. www.heart.org/en/health-topics/cholesterol/about-cholesterol/atherosclerosis. Accessed January 8, 2024.
2. Deftereos SG, Beerkens FJ, Shah B ir kt. Kolchicinas sergant širdies ir kraujagyslių ligomis: išsami apžvalga. Tiražas. 2022;145(1):61-78.
3. LiverTox: klinikinė ir tyrimų informacija apie vaistų sukeltą kepenų pažeidimą [internetas]. Bethesda, MD: Nacionalinis diabeto ir virškinimo bei inkstų ligų institutas; 2012-. Kolchicinas. [Atnaujinta 2017 m. spalio 26 d.]. Galima įsigyti iš: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548068/
4. Colcrys (kolchicino) pakuotės lapelis. Filadelfija, PA: AR Scientific, Inc.; 2009 m.
5. Nacionalinė sveikatos tarnyba. Kaip ir kada vartoti kolchiciną. 2022 m. gruodžio 2 d. www.nhs.uk/medicines/colchicine/how-and-when-to-take-colchicine/. Accessed January 8, 2024.
6. Klinikinių tyrimų arena. Lodoco (kolchicinas), skirtas širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti, JAV. 2023 m. liepos 24 d. www.clinicaltrialsarena.com/projects/lodoco-colchicine-cardiovascular-disease/?cf-view. Accessed November 21, 2023.
7. Virani SS, Newby K, Arnold SV ir kt. 2023 m. AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA pacientų, sergančių lėtine koronarine liga, gydymo gairės: Amerikos širdies asociacijos / Amerikos kardiologijos koledžo jungtinio komiteto klinikinės praktikos gairių ataskaita. J Am Coll Cardiol. 2023;82(9):833-955.
8. Lodoco (kolchicino) pakuotės lapelis. Parsippany, NJ: Agepha Pharma USA, LLC; 2023 m.
9. Kolchicinas: informacija apie vaistus. In: Lexicomp online. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023. https://online.lexi.com. Accessed January 8, 2024.
10. Ridker PM, Everett BM, Thuren T ir kt. Priešuždegiminis gydymas kanakinumabu gydant aterosklerozinę ligą. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.
11. Ilaris (kanakinumabas) pakuotės lapelis. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2009 m.
12. Lou N. FDA atmeta kanakinumabą ŠKL profilaktikai. Medpage šiandien. 2018. www.medpagetoday.com/cardiology/prevention/75811. Accessed December 14, 2023.
13. Tardif JC, Kouz S, Waters D ir kt. Mažų kolchicino dozių veiksmingumas ir saugumas po miokardo infarkto. N Engl J Med. 2019;381(26):2497-2505.
14. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Mažos kolchicino dozės antrinei širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):404-410.
15. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A ir kt.; LoDoCo2 bandymo tyrėjai. Kolchicinas pacientams, sergantiems lėtine koronarine liga. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847.
16. Nidorf SM, Fiolet ATL, Eikelboom JW ir kt.; LoDoCo2 tyrėjai. Mažos kolchicino dozės poveikis pacientams, sergantiems stabilia vainikinių arterijų liga: LoDoCo2 tyrimo pagrindimas, dizainas ir pradinės charakteristikos. Am Heart J. 2019;218:46-56.
Šiame straipsnyje pateiktas turinys skirtas tik informaciniams tikslams. Turinys nėra skirtas profesionalių patarimų pakaitalui. Pasikliauti bet kokia šiame straipsnyje pateikta informacija prisiimate tik jūsų pačių riziką.
